Dr. Eduard Vieta.
Coordinador del Programa de Trastornos Bipolares del Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic Universitari, Universitat de Barcelona. Barcelona, España.

Horizontes en el nuevo siglo para el trastorno bipolar.

Para cualquier clínico que siga de cerca las actividades de formación continuada, congresos, publicaciones y demás vehículos de transmisión de la información médica, resultará evidente que la Psiquiatría como disciplina médica, y el terreno de la antiguamente denominada psicosis maníaco depresiva en particular, están alcanzando en los últimos años una merecida notoriedad. Si las décadas precedentes estuvieron dominadas por los hallazgos en el área de los trastornos de ansiedad, las depresiones unipolares y, más recientemente, la esquizofrenia, a la vista de la expectación generada en simposia, congresos, publicaciones y foros de debate, los trastornos bipolares y, por otros motivos, los de la conducta alimentaria, parecen erigirse en los protagonistas de la Psiquiatría en los albores del nuevo siglo. Ello se debe a la confluencia de una serie de factores, que en el caso del trastorno bipolar tienen bastante que ver con cambios en el diagnóstico y novedades en el tratamiento. En el diagnóstico, por la ampliación de las fronteras nosológicas de la enfermedad, tanto por el lado de las psicosis, sustrayendo casuística a la «esquizofrenia de buen pronóstico» (González-Pinto et al., 1999), como por el lado de las depresiones unipolares y los trastornos de personalidad, a través del trastorno bipolar de tipo II y la ciclotimia (Vieta et al., 1997).
En el ámbito de la terapéutica, la aparición de nuevos antiepilépticos potencialmente eutimizantes (o no tan nuevos, como el ácido valproico) y la extensión de las indicaciones de los antipsicóticos atípicos a la manía, y de los nuevos antidepresivos a la depresión bipolar, está impulsando enormemente la investigación en el tratamiento de la enfermedad. Por otra parte, la existencia de un sólido sustrato genético y neurobiológico, está favoreciendo los trabajos que aspiran a comprender mejor su etiopatogenia y fisiopatología. En cualquier caso, es innegable que el paciente bipolar es, a la vez, un paciente difícil y atractivo. El progreso de la Psiquiatría en las últimas décadas dentro y fuera de nuestro país (Vieta, 1999a), ha potenciado más el segundo aspecto que el primero, hasta el punto que actualmente muchos clínicos destacan su especial interés por este tipo de pacientes, cuando hace unos años predominaba quizás en mayor medida una actitud de cautela y de menor entusiasmo. A ello contribuían las frecuentes repercusiones médico-legales de la enfermedad y las dificultades de manejo del litio, arma casi única y delicada para combatir la enfermedad.

Perspectivas en investigación: etiopatogenia del trastorno bipolar

Avances en genética.

Por lo dicho, es muy posible que las estrategias de los investigadores en Psiquiatría genética cambien en un futuro muy cercano. En lugar de insistir en estudios de ligamiento o en la búsqueda de un gen específico, deberán realizarse estudios epidemiológicos que identifiquen marcadores genéticos de vulnerabilidad para los trastornos bipolares. Sus resultados, combinados con los hallazgos fisiopatológicos sobre el mecanismo patógeno de los factores ambientales, permitirán empezar a conocer la etiopatogenia de esta enfermedad. Es posible que, conjuntamente con la culminación del proyecto genoma, también permitan calcular el riesgo relativo de cada individuo de desarrollar la enfermedad y el establecimiento de parámetros mucho más precisos de consejo genético.

Progresos en la fisiopatología de la enfermedad

Los avances en materia de fisiopatología se han producido y se seguirán produciendo en varios frentes: por un lado, el del estudio de receptores, mecanismos de neurotransmisión y segundos mensajeros; éstos tienen especial interés para el estudio del fenómeno del viraje, que deberá ser mejor comprendido (y para ello serán muy útiles los trabajos con cicladores rápidos), y de los episodios mixtos, que plantean notables dificultades metodológicas. Por otro lado, los progresos de la psicoendocrinología y la psicoinmunología aportarán mayor luz a estos mismos fenómenos y a eventuales diferencias entre subtipos de trastorno afectivo. Las hipótesis del «kindling» y la «sensibilización» (Post y Weiss, 1997) han abierto líneas de investigación prometedoras que podrían integrar aspectos de diversa índole: genéticos (Post et al., 1998), como las anomalías en la transducción de la señal intraneuronal (Wang et al., 1997); fisiopatológicos, como la participación del factor liberador de corticotropina en la fase previa al viraje depresivo (Vieta et al., 1997) y maníaco (Vieta et al., 1999a); y terapéuticos, como el mecanismo de acción de los antiepilépticos (Post et al., 1994). También son previsibles los avances en el conocimiento de las bases fisiopatológicas de las alteraciones del patrón electroencefalográfico del sueño. La investigación básica deberá, por otra parte, suministrar información aplicable a las alteraciones desencadenadas por las modificaciones de la luminosidad y los cambios estacionales (Montejo y Ayuso-Gutiérrez, 1997; Brainard, 1998).

Neuropsicología y neuroimagen aplicadas al trastorno bipolar

Además de la genética, un campo que se halla en plena expansión y en los últimos años es el de la neuroimagen, cuya combinación con baterías neuropsicológicas está confirmando la existencia de disfunciones cognitivas en el trastorno bipolar (Van Gorp et al., 1998; Martínez-Arán et al., en prensa). Las técnicas de neuroimagen funcional y las más recientes técnicas mixtas (resonancia magnética funcional y espectroscópica), el desarrollo de nuevos radioligandos y la combinación o sobreposición de imágenes multimodales, redundarán sin duda en un futuro próximo en nuevos descubrimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad. La aplicación de la neuroimagen funcional al estudio de funciones psicológicas puede ser el puente que permita comprender mejor la psicopatología y su sustrato psicobiológico, que aplicado a estos trastornos, facilitará quizás el diagnóstico precoz de sujetos vulnerables o de recaídas en pacientes en remisión.

Perspectivas en investigación clínico-nosológica

Cambios en el diagnóstico

El principal progreso realizado en las últimas décadas en éste ámbito ha sido el reconocimiento de formas aparentemente esquizofrénicas de trastorno bipolar (generalmente de tipo I), por un lado, y de formas aparentemente caracteriales (de trastorno bipolar de tipo II y ciclotimia), por otro. Próximamente, el perfeccionamiento de las clasificaciones vigentes, mediante estudios prospectivos que analicen el valor relativo de determinados patrones sindrómicos y de curso, permitirá delimitar subgrupos más homogéneos y válidos (Vieta, 1999b). La incorporación de criterios no estrictamente clínicos, como antecedentes familiares, marcadores biológicos o respuesta a fármacos, a las actuales taxonomías, puede facilitar la delimitación precisa de fronteras diagnósticas (o borrarlas definitivamente). La estrategia del DSM-IV en el caso de los trastornos afectivos ha sido incorporar una larga serie de especificaciones, tanto para el episodio como para el curso de la enfermedad, que permiten una mayor definición de la imagen nosológica. Los riesgos de esta táctica residen en que se puede acabar disponiendo de tantas especificaciones como pacientes. No entraremos aquí a analizar, ni mucho menos a comparar, el valor heurístico del DSM-IV y la CIE-10. Pero sus hijas respectivas deberán incorporar algo más que datos clínicos para poder ir más allá durante el próximo siglo, ya que el modelo actual tiene unos límites por su propia idiosincrasia. En nuestra opinión, los hallazgos genéticos, neuroanatómico-funcionales y terapéuticos van a modificar el modelo nosológico en un futuro bastante cercano.

La investigación de los aspectos dimensionales del trastorno

Vinculada directamente a los aspectos nosológicos, la integración en las futuras clasificaciones de las teorías del temperamento afectivo de Kraepelin, rescatadas por diversos autores a lo largo de la historia y más recientemente por Akiskal (1997), es un hecho muy probable y del que, desde nuestro punto de vista, deberemos felicitarnos. La psiquiatría podrá, con ello, integrar en parte el modelo dimensional con el categorial sin que se produzcan chirridos desagradables. A pesar de su atractivo, las hipótesis de los defensores del modelo temperamental deberán ser validadas por investigadores independientes. Algunos estudios ya han comenzado a utilizar aspectos temperamentales como eventuales predictores diagnósticos y evolutivos (Akiskal et al., 1995). El análisis científico de los temperamentos hipertímico, irritable, ciclotímico y depresivo, y cuántos más se quieran postular, conjugando información clínica, psicométrica, bioquímica y genética (sin descuidar la neuroimagen), redundará en un mejor conocimiento del sustrato psicobiológico de la bipolaridad, facilitando un mejor conocimiento y capacidad predictiva del curso de la enfermedad, sus variantes, y la vulnerabilidad de los sujetos presumiblemente sanos. Probablemente podremos caminar hacia un modelo integrador de los conceptos de trastorno afectivo y trastorno de la personalidad (Vieta et al., 1999b).

Perspectivas en investigación clínico-terapéutica

Los avances en el tratamiento del trastorno bipolar están en el orden del día. Algunos de ellos se refieren a moléculas ya conocidas, como el litio, para demostrar la conveniencia de litemias en el rango medio-alto (Solomon et al., 1996) y de evitar su retirada brusca (Baldessarini et al., 1996), la eficacia del valproato en la manía aguda (Bowden et al., 1994), la menor eficacia profiláctica de la carbamacepina respecto al litio (Greil et al., 1997), y los riesgos de aceleración de ciclos por antidepresivos (Altshuler et al., 1995; Sáiz y Moral, 1997). Otros avances más espectaculares, aunque no necesariamente más valiosos, conciernen al ensayo de nuevas estrategias terapéuticas, como los nuevos antiepilépticos (Vieta, 1999c), los antipsicóticos atípicos (Keck et al., 1998), los ácidos grasos omega-3 (Stoll et al., 1999), la fototerapia (Montgomery y Cassano, 1996) y la estimulación magnética transcraneal (Grisaru et al., 1998). Además de buscar nuevos fármacos y técnicas, es imprescindible establecer lo antes posible cuánto tiempo debe prolongarse el tratamiento de un episodio y cuándo debe instaurarse tratamiento profiláctico, durante cuánto tiempo y, si se da el caso, cuándo y cómo retirarlo.

Nuevos antiepilépticos

De los nuevos antiepilépticos, existen datos prometedores procedentes de estudios no controlados con gabapentina, lamotrigina, topiramato y tiagabina. Existen dos ensayos clínicos controlados con placebo: uno de gabapentina añadida a litio en la manía, que no consiguió demostrar superioridad, y hasta la fecha no se ha publicado, y otro positivo de lamotrigina en el tratamiento de la depresión bipolar (Calabrese et al., 1999). El topiramato es interesante porque se asocia a reducción de peso, a diferencia de la mayor parte de moléculas potencialmente eutimizantes, pero el primer ensayo clínico, aún no publicado, ha rsultado ngativo para el tratamiento de la manía (Calabrese, comunicación personal). Tampoco ha sido positivo el primer estudio abierto publicado con tiagabina (Grunze et al., 1999).

Nuevos antipsicóticos

Los antipsicóticos atípicos están siendo estudiados en el tratamiento agudo y profilaxis de la manía, tras observarse la efectividad a corto y largo plazo de la clozapina (Zárate et al., 1995). Estos fármacos podrían ser tan efectivos o más que los neurolépticos clásicos o los estabilizadores del ánimo en la manía aguda, comportar menos efectos secundarios y reducir el riesgo de viraje hacia la depresión. Hasta ahora sólo se ha publicado un ensayo clínico controlado con placebo, que demostró la superioridad de la olanzapina a dosis cercanas a los 15 mg/día (Tohen et al., 1999), y está pendiente de publicación otro más con resultados similares. Existen indicios claros de la efectividad de la risperidona a corto y largo plazo (Tohen et al., 1996; Vieta et al., 1998) y datos preliminares para la ziprasidona en población esquizoafectiva (Keck et al., 1999). Otros antipsicóticos con mecanismos de acción novedoso (sigma-agonistas, antagonistas de la neurocinina, antagonistas de la colecistocinina, etc.) están en fases más tempranas de estudio (Gastó, 1994).

Otros tratamientos biológicos

La novedad más llamativa, aunque todavía es prematuro decir que vaya a suponer un cambio importante para el futuro, es la posibilidad de utilizar como estabilizadores del humor ciertas sustancias alimentarias como los ácidos grasos omega-3, que en un ensayo clínico controlado con placebo se mostraron eficaces para prevenir recaídas (Stoll et al., 1999). Aunque el ensayo tiene ciertas limitaciones metodológicas, resulta intrigante la conexión entre estas sustancias y el mecanismo de acción de los eutimizantes más utilizados, como litio y valproato. Una técnica que ya hemos mencionado, la estimulación magnética transcraneal, podría resultar efectiva y extraordinariamente inocua (Grisaru et al., 1998). Alejándonos algo más a través de la especulación sobre futuros tratamientos, debe citarse el desarrollo de las técnicas de psicocirugía, que podría convertirlas en una alternativa válida, no limitada a los casos desesperados, sin que supongan mermas relevantes en la autonomía y calidad de vida de los pacientes que las reciban, y en técnicas de ingeniería genética que quizás podrán incidir en el tratamiento a través de la manipulación del genoma de los sujetos vulnerables.

Avances en psicoterapia y rehabilitación

Por último, es necesario realizar estudios metodológicamente rigurosos que determinen la eficacia de las intervenciones psicológicas en esta enfermedad. Actualmente se cae en exceso en abordajes dicotómicos, desde posiciones reduccionistas tanto en el ámbito del biologicismo como del psicologicismo. Sólo el método científico avalará o descartará de forma objetiva la aplicación de técnicas psicológicas como complemento del tratamiento farmacológico de los trastornos bipolares. Iniciativas como las de Ramírez-Basco y Rush (1996), que asientan las bases de la terapia cognitiva aplicada como complemento de la medicación en bipolares, deberán ser evaluadas y perfeccionadas hasta obtener de ellas el máximo provecho. También deberán realizarse estudios controlados de eficacia de diversas psicoterapias en el tratamiento de la depresión bipolar leve y moderada, especialmente si no se consigue encontrar un antidepresivo con baja capacidad inductora de viraje. Nuestra convicción de que los pacientes bien informados, con una buena autoestima, bien entrenados para la detección precoz de síntomas de recaída y conscientes de la necesidad del tratamiento farmacológico tienen mejor pronóstico a largo plazo, deberá ser verificada de forma objetiva mediante estudios prospectivos (Colom et al., 1998). Recientemente, se ha publicado el primer estudio rigurosamente científico en esta línea, en el que se demuestra que el entrenamiento en detección precoz de recaídas reduce las hospitalizaciones y mejora significativamente el curso de la enfermedad (Perry et al., 1999). Es muy probable que en un futuro cercano se publiquen más estudios de estas características, con un formato similar al de los ensayos clínicos con medicamentos, que les proporcionará una elevada validez interna. La validez externa ya la hemos observado muchos clínicos que intentamos tratar de forma integral a nuestros pacientes. Inequívocamente, gran parte del énfasis de las psicoterapias y estrategias de rehabilitación psicosocial deberá pasar por la intervención directa sobre el cumplimiento farmacológico (Colom et al., en prensa), al que puede contribuir la mejora del perfil de efectos secundarios de los nuevos fármacos que consigan demostrar su eficacia. El siglo XXI, sin embargo, será sin duda el del acceso a la información, que ya se está produciendo a través de las nuevas tecnologías como Internet. El reto está en saber divulgar sin perder rigor científico y proporcionar la información apropiada para cada caso. Sin duda, los pacientes bipolares del nuevo siglo desearán saber todo sobre su enfermedad y cómo afrontarla, y para ello serán imprescindibles los textos escritos por especialistas en un lenguaje al alcance de la persona de la calle (Vieta et al., 1999c).